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Ein wesentlicher Schwerpunkt der Thoraxchirurgie liegt in der operativen Therapie thoraxonkologischer Erkrankungen, wobei die Behandlung von Patienten mit Lungenkarzinom im Vordergrund steht. Dabei arbeiten ThoraxchirurgInnen interdisziplinär eng mit Pneumologen, Onkologen und Strahlentherapeuten zusammen. Kenntnisse über neue multimodale Therapiestrategien thoraxonkologischer Erkrankungen sind damit neben den operativ-technischen Fähigkeiten eine wesentliche Voraussetzung für eine bestmögliche thoraxchirurgische Behandlung unter Berücksichtigung neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse.

Das Lungenkarzinom ist die häufigste und tödlichste maligne Erkrankung beim Mann und die zweithäufigste bei der Frau. Durch zwei wesentliche Innovationen – den Nachweis von Treibermutationen, die einer zielgerichteten Therapie zugänglich sind und den Nachweis des Ansprechens auf Immuncheckpoint-Inhibitoren – haben sich die Therapiestandards in den letzten Jahren im metastasierten Stadium grundsätzlich verändert. Die Aussichten der Patienten auf eine anhaltende Tumorkontrolle mit der Perspektive auf ein Langzeitüberleben hat sich seit vielen Jahren des Stillstandes wesentlich verbessert.

Die Kombination aus Immuntherapie und Platin-basierter Chemotherapie hat sich als Erstlinienstandard für Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) etabliert. Ausgehend von den beeindruckenden Ergebnissen im Stadium IV entwickelt sich die Immuntherapie auch in den frühen und lokal fortgeschrittenen Tumorstadien zu einer zunehmend relevanten Therapiemodalität, die in multimodalen Therapiekonzepten neben der Chirurgie und Strahlentherapie in den kommenden Jahren die Behandlung des Lungenkarzinoms im operablen Stadium grundsätzlich verändern wird.

Der vorliegende Beitrag liefert einen Überblick über die für thoraxonkologische Erkrankungen wesentlichen Immuntherapeutika sowie deren Wirkmechanismen und fasst den Stellenwert der Immuntherapie in Kombination mit einem thoraxchirurgischen Eingriff bei der Behandlung des Lungenkarzinoms mit Fokussierung auf neoadjuvante Therapiestrategien zusammen.

Immuncheckpoint-Inhibitoren: Therapieprinzip und Wirkstoffe

Das körpereigene Immunsystem schützt nicht nur vor Infektionen, sondern ist auch ein Schlüssel im körpereigenen Kampf gegen Neoplasien. Die Helfer des Organismus sind dabei die T-Lymphozyten, die Moleküle auf der Oberfläche von Tumorzellen erkennen und die Tumorzellen anschließend zerstören können [1]. Um zu verhindern, dass auch gesunde Zellen des Körpers über diesen Mechanismus zerstört werden, können die T-Zellen über einen Immuncheckpoint Signalweg deaktiviert werden. Hierbei binden sich spezifische Oberflächenmoleküle der gesunden Zellen an Rezeptoren der T-Zellen und führen hierdurch zur Inaktivierung der Zellen. Zahlreiche Tumorzellen nutzen aber ebenfalls diesen Mechanismus, tarnen sich damit gleichermaßen als gesunde Zellen und umgehen damit der Abwehr durch das körpereigene Immunsystem. Die erfolgreich entwickelten Immuntherapeutika der Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren blockieren diesen Signaltransduktionsweg und führen damit zu einer Aktivierung des Immunsystems. T-Zellen sind damit wieder in der Lage die Tumorzellen zu erkennen und zu zerstören. Im thoraxonkologischen Bereich stellen aktuell der PD-1/PD-L1 (Programmed Cell Death Protein 1) und der CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated Protein 4) vermittelte Signaltransduktionsweg die entscheidenden Ziele der klinisch eingesetzten Checkpoint-Inhibitoren dar: Die Antikörper Pembrolizumab und Nivolumab binden an das Oberflächenprotein PD-1 auf T-Zellen während Atezolizumab oder Durvalumab als Antikörper den korrespondierenden Liganden PD-L1 auf den Tumorzellen blockieren. Ipilimumab blockiert dagegen das Oberflächenprotein CTLA-4 auf T-Zellen (Abb. 1).

Abb. 1: (A) Vereinfachte schematische Darstellung des Escape-Mechanismus der Tumorzellen vor dem Angriff des körpereignen Immunsystems: Die Tumorzellen setzen Antigene frei, die von den antigen-präsentierenden Zellen (APC) aufgenommen und über die Interaktion von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) und dem T-Zell Rezeptor (TCR) zytotoxischen T-Zellen präsentiert werden. Die Aktivierung der T-Zellen wird jedoch durch die Interaktion des PD-L1 Liganden auf den Tumorzellen mit dem PD-1 Rezeptor auf den T-Zellen oder über eine CTLA-4 vermittelte Signalkaskade inhibiert, so dass eine weitere Proliferation der Tumorzellen erfolgt. (B) Die Checkpoint-Inhibitoren blockieren die inhibitorische Signalkaskade durch Interaktion am PD-1/PD-L1 oder CTLA-4 Signaltransduktionsweg und führen damit zu einer Aktivierung der T-Zellen mit nachfolgender zytotoxischer Tumorzellzerstörung. (modifiziert nach: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029626)

Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren kann aber auch immunvermittelte Nebenwirkungen hervorrufen [2]. Das Immunsystem wird durch die Behandlung angeregt. Dabei reagiert es in manchen Fällen stärker als nötig und Nebenwirkungen vergleichbar mit Autoimmunerkrankungen können die Folge sein. Hierzu zählen unter anderem die autoimmun-vermittelte Thyroiditis, Hepatitis, Hypophysitis oder Pneumonitis, die auch bei geplanten thoraxchirurgischen Eingriffen im Rahmen von multimodalen Behandlungskonzepten von besonderer Relevanz sein können. Die Therapie von schweren Nebenwirkungen bedarf in besonderem Maß der interdisziplinären Zusammenarbeit von Pneumologen, Onkologen und Ärzten weiterer Fachdisziplinen wie der Endokrinologie.

Neoadjuvante Immuntherapie beim operablen Lungenkarzinom

Aufgrund der beeindruckenden Ergebnisse beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium IV und im nicht-operablem Stadium III nach Radiochemotherapie [3] wird die Immuntherapie auch in den früheren operablen Stadien als Bestandteil eines multimodalen Behandlungskonzeptes in Kombination mit der Operation intensiv in zahlreichen klinischen Studien untersucht. Die ersten vielversprechenden Ergebnisse wurden bereits im Jahr 2018 von Forde et al. publiziert [4]. In der ersten Fallserie mit 21 therapierten Patienten konnte durch eine neoadjuvante Therapie mit dem PD-1-Antikörper Nivolumab nach zwei neoadjuvanten Gaben in zweiwöchigem Abstand in 45 Prozent der operierten Patienten eine sogenannte „Major Pathologic Response“ (MPR) erzielt werden. Eine MPR liegt gemäß der aktuellen internationalen Definition vor, wenn im abschließenden Resektat nach neoadjuvanter Therapie weniger als 10 Prozent vitale Tumorzellen histologisch diagnostiziert werden [5]. Von „Complete Pathologic Response“ (CPR) wird gesprochen sofern kein vitaler Tumor mehr im Resektat nachweisbar ist. Die Häufigkeit der MPR wird derzeit in zahlreichen neoadjuvanten Therapiestudien als primärer Endpunkt definiert, da sich der Parameter in vergangenen neoadjuvanten Chemotherapiestudien als guter Prädiktor für das Gesamtüberleben erwies. 2019 wurden die ersten Ergebnisse bezüglich der Morbidität nach neoadjuvanter Immuntherapie und anschließendem lungenresezierenden Eingriff publiziert [6]. Nach neoadjuvanter Immuntherapie waren die perioperative Morbidität und Letalität nicht erhöht und die onkologische Tumorresektion konnte sowohl minimalinvasiv als auch offen sicher durchgeführt werden. Aktuell kann davon ausgegangen werden, dass die neoadjuvante Immuntherapie die Risiken einer thoraxchirurgischen Operation nicht relevant erhöht.

Ausgehend von den initial vielversprechenden Untersuchungsergebnissen wurden zahlreiche Phase-2-Studien initiiert, welche die prinzipielle Wirksamkeit einer neoadjuvanten Therapie in Bezug auf das pathologische Ansprechen bestätigen konnten: Die Interimsanalyse der LCMC3-Studie, die eine neoadjuvante Therapie mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab im resektablen NSCLC untersucht, wurde 2019 erstmals vorgestellt [7]. Bislang wurden 101 von insgesamt 180 geplanten Patienten analysiert. Nach Ausschluss von acht Patienten mit Treibermutation lag die MPR-Rate in diesem Kollektiv bei 18 Prozent bei insgesamt guter Verträglichkeit und ohne relevante chirurgische postoperative Komplikationen.

Neben Nivolumab und Atezolizumab wird auch die Wirksamkeit des PD-1-Antikörpers Pembrolizumab im neoadjuvanten Setting als Monotherapie in einer aktuellen Phase-2-Studie beim NSCLC im Stadium II-IIIA untersucht [8].

Auch neoadjuvante Kombinationstherapien von zwei Checkpoint-Inhibitoren werden in klinischen Studien evaluiert. Erste Ergebnisse einer kombinierten Immuntherapie mit dem PD-1-Antikörper Nivolumab und dem CTLA-4 Inhibitor Ipilimumab beim NSCLC im operablen Stadium wurden 2019 präsentiert [9]. Die zweiarmige prospektiv randomisierte NEOSTAR-Studie untersuchte in einem kleinen Kollektiv von 44 Patienten die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Nivolumab Monotherapie im Vergleich zur Kombinationstherapie von Nivolumab und Ipilimumab. Durch die Kombinationstherapie konnte die MPR-Rate von 17 Prozent in der Monotherapiegruppe auf 33 Prozent im kombinierten Arm gesteigert werden. Kritisch zu sehen ist jedoch, dass insbesondere im Kombinationsarm 4 (19 Prozent) der ursprünglich 21 Patienten aufgrund von Nebenwirkungen oder Komplikationen nicht mehr operiert werden konnten.

Neben einer Kombination von zwei Checkpoint-Inhibitoren wird ferner die Kombination eines Checkpoint-Inhibitors mit Chemotherapie im neoadjuvanten Setting untersucht. Hypothetisch wird durch die Chemotherapie eine verstärkte Tumorantigenfreisetzung induziert, die zu einem verbesserten Ansprechen der Immuntherapie führen kann. In der sogenannten „NADIM-Studie“ der spanischen Lung Cancer Group wurde an insgesamt 46 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA die Wirksamkeit einer Carboplatin/Paclitaxel Chemotherapie in Kombination mit Nivolumab in einem einarmigen prospektiven Studiendesign analysiert [10]. Die ersten berichteten Ergebnisse bezüglich der pathologischen und radiologischen Responserate waren äußerst beeindruckend: die MPR-Rate lag bei 86,4 Prozent und die CPR-Rate bei 71,4 Prozent [11]. Die berichteten Nebenwirkungen der Therapie waren insgesamt akzeptabel und geringer ausgeprägt als bei der Kombination von zwei Immuntherapeutika. Gute Ergebnisse wurden kürzlich auch nach einer neoadjuvanten Kombinationstherapie mit Atezolizumab und Nab-Paclitaxel/Carboplatin berichtet. Die MPR-Rate lag hier bei 57 Prozent bei akzeptabler Verträglichkeit [12].

Basierend auf den viel versprechenden Ergebnissen der Phase-2-Studien wird aktuell in mehreren großen Phase-3-Studien die neoadjuvante Chemoimmuntherapie beim NSCLC im Stadium II-III untersucht. Die Keynote-671 Studie (NCT03425643) untersucht in einem zweiarmigen Konzept die neoadjuvante Chemoimmuntherapie mit vier Zyklen einer Cisplatin-Doublette in Kombination mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab im Vergleich zur neoadjuvanten Chemotherapie. Die IMpower030 Studie (NCT03456063) untersucht prospektiv randomisiert zweiarmig bei insgesamt 374 Patienten die Wirksamkeit von vier Zyklen einer Platin-Doublette in Kombination mit dem anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. In einem dreiarmigen Studienkonzept analysiert die CheckMate 816 Studie die neoadjuvante Immunkombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab im Vergleich zur neoadjuvanten Chemoimmuntherapie mit Platin-Doublette in Kombination mit Nivolumab sowie der alleinigen Platin-basierten Chemotherapie im Kontrollarm. Bislang liegen aus diesen Phase-3-Studien keine Ergebnisse vor. Sofern sich aus einer der Studien positive Ergebnisse abzeichnen, ist zu erwarten, dass sich das Therapiekonzept beim Lungenkarzinom im Stadium II und III zukünftig grundsätzlich verändern wird und die Chemoimmuntherapie als weitere neoadjuvante Therapiemodalität in ein multimodales Behandlungskonzept integriert wird.

Inwiefern sich die möglichen positiven Ergebnisse bezüglich eines pathologischen und radiologischen Ansprechens auch langfristig in einer Verbesserung des Gesamtüberlebens wiederspiegeln, bleibt noch mehrere Jahre abzuwarten. Neben der Chemoimmuntherapie sind auch weitere Kombinationen zwischen Chemotherapie, Immuntherapie und neoadjuvanter Strahlentherapie denkbar.

Fazit

  • Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren stellt einen neuen Bestandteil eines multimodalen Behandlungskonzeptes unter Einschluss der Thoraxchirurgie bei der Behandlung des operablen Lungenkarzinoms dar.
  • Die neoadjuvante Chemoimmuntherapie wird aktuell in großen Phase-3-Studien hinsichtlich der Effektivität im multimodalen Behandlungskonzept unter Einschluss der Chirurgie untersucht.
  • Inwieweit sich die guten Ergebnisse bezüglich des pathologischen Ansprechens nach neoadjuvanter Immuntherapie auch auf eine Senkung der Rezidivhäufigkeit und eine Verbesserung des Gesamtüberlebens auswirkt, bleibt noch abzuwarten.
  • ThoraxchirurgInnen müssen sich aktiv an der Konzeption, Durchführung und Interpretation der zahlreichen aktuellen Studien beteiligen, um den wichtigen Stellenwert der onkologischen Thoraxchirurgie in den multimodalen Behandlungskonzepten angemessen zu vertreten.

Literatur

[1]   Waldman AD, Fritz JM, Lenardo MJ. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol 2020; 1-18.

[2]   Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers 2020; 6: 38.

[3]   Gray JE, Villegas A, Daniel D et al. Three-Year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update from PACIFIC. J Thorac Oncol 2019.

[4]   Forde PM, Chaft JE, Smith KN et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378: 1976-1986.

[5]   Travis WD, Dacic S, Wistuba I et al. IASLC multidisciplinary recommendation for pathologic assessment of lung cancer resection specimens following neoadjuvant therapy. J Thorac Oncol 2020.

[6]   Bott MJ, Yang SC, Park BJ et al. Initial results of pulmonary resection after neoadjuvant nivolumab in patients with resectable non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2019; 158: 269-276.

[7]   Kwiatkowski DJ, Rusch VW, Chaft JE et al. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim analysis and biomarker data from a multicenter study (LCMC3). Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 8503-8503.

[8]   Eichhorn F, Klotz LV, Bischoff H et al. Neoadjuvant anti-programmed Death-1 immunotherapy by Pembrolizumab in resectable nodal positive stage II/IIIa non-small-cell lung cancer (NSCLC): the NEOMUN trial. BMC Cancer 2019; 19: 413.

[9]   Cascone T, William WN, Weissferdt A et al. Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Clinical and correlative results from the NEOSTAR study. Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 8504-8504.

[10] Provencio-Pulla M, Nadal-Alforja E, Cobo M et al. Neoadjuvant chemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study—NADIM study-SLCG. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 8521-8521.

[11] Provencio M, Nadal E, Insa A et al. NADIM Study: Updated Clinical Research and Outcomes. Journal of Thoracic Oncology 2019; 14: S241.

[12] Shu CA, Gainor JF, Awad MM et al. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology.

Eichhorn ME: Immuntherapie & Thoraxchirurgie. Passion Chirurgie. 2020 November; 10(11): Artikel 03_01.

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Autor des Artikels

PD Dr. med. Martin E. Eichhorn

Leitender OberarztChirurgische AbteilungThoraxklinik, Universitätsklinikum HeidelbergRöntgenstraße 169126Heidelberg kontaktieren

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